QSAR - quantitative structure activity relationship

Mit neuronalen Netzwerkkulturen auf Mikroelektroden-Arrays können neuroaktive Substanzen sehr gut charakterisiert werden. Für jede Substanz lässt sich ein sehr detailliertes und umfassendes Wirkungsprofil erstellen. Diese Wirkungsprofile bestehen in der Darstellung von Dosis-Wirkungskurven für wichtige charakteristische Spike Train Merkmale und zeichnen sich durch folgende Eigenschaften aus: Für die von uns untersuchten Substanzen liegt der Bereich zwischen EC₁₀ und EC₅₀ sehr oft in der Nähe des therapeutischen Bereiches. Weiterhin sind die neuronalen Netzwerke ein sehr sensitiver Sensor mit einem überaus großen dynamischen Bereich. Zum Beispiel können wir den Verlauf der Spike Rate bei Diazepam über 6 Zehnerpotenzen deutlich unterscheidbar verfolgen. Die Experimente sind, mit einer relativ kleinen Standardabweichung, reproduzierbar. Schließlich liefert die Vielzahl der verschiedenen Spike Train Merkmale eine sehr reichhaltige Beschreibung der neuronalen Aktivitätsmuster. Aus diesen Gründen sind neuronale Netzkulturen auf Mikroelektroden Arrays hervorragend geeignet, in Kombination mit dem in silico Screening in virtuellen Bibliotheken chemischer Substanzen, mittels Struktur Aktivitäts- oder Homologievergleichen neue Leitsubstanzen (drug candidates) zu suchen.

Mit der Firma OntoChem GmbH und deren neu entwickelten chemischen Deskriptoren (ToTo's topologischen Torsionen unter Verwendung von SMILES, simplified molecular input line entry system), sowie unseren Mustererkennungsalgorithmen können wir die Suche nach neuroaktiven Substanzen signifikant beschleunigen. Dies konnten wir an Referenzbeispielen nachweisen.

Mithilfe dieses virtuellen Screenings in kombinatorischen Substanzbibliotheken, der Synthese von Leitsubstanzen mittels Multikomponenten Reaktionen und der anschließenden Charakterisierung der neuronalen Aktivitätsmuster, sind wir in der Lage mit unseren Partnern Leitsubstanzen mit einem definierten Wirkungsprofil in Bezug auf neuronale Netzwerke zu entwickeln.

Es existieren Erfahrungen für folgende Rezeptoren:

• GABA-A, an der Benzdiazepine Bindungsstelle
• GABA-A, an der Steroid Bindungsstelle
• GABA-B,
• NMDA
• und weiteren GPCR, G Protein gekoppelten Rezeptoren, wie mGluR.